MedGenCell Biopharm Co.,Ltd 

成都美杰赛尔生物科技有限公司

董事长 邓涛

成都美杰赛尔是一家以国际前沿精准细胞治疗技术研发为主营业务的高科技企业。公司开发了“世界首个临床GMP级基因编辑T细胞制品”，与四川大学华西医院联合完成了世界首个基因编辑细胞抗肿瘤治疗I期临床试验，相关成果发表于2020年4月《自然医学》杂志(并列第一作者)。公司入选2016年四川省及成都市顶尖创新创业团队（获得最高奖），被国际知名投资机构美国高盛集团评为“中国生命科学技术历史里程碑事件”，入选清科集团、软银等投资机构评选的“2018年中国最具投资价值企业50新芽榜强”。被2019年中日先进医疗大会组委会评为“朝阳企业”。公司在精准基因编辑免疫细胞、多功能干细胞等细胞产品开发方面技术实力雄厚、产品管线丰富。邓涛博士先后被生物药创新技术大会、第三届免疫及基因治疗论坛（2020.09.4-5、上海）及第四届免疫基因及细胞治疗论坛（2020.09.24-25、北京）邀请作为荣誉发言、圆桌讨论嘉宾及大会主持。川发展产业振兴基金(国资政府引导基金)等多支基金参股投资企业、建设有4个单元的百级细胞工程实验室及P2实验室（自主物业）。四川省委常委、省组织部部长（现成都市委书记）范锐平等多位省、市领导莅临指导和慰问团队。

图一

图二

图三

图四

Chengdu MedGenCell, Co, Ltd. 

Chengdu MedGenCell Co., Ltd.， a high-tech enterprise focusing on R&D of cutting edge precision cellular therapies, developed "the world's first clinical GMP-grade gene-edited T-cell product" and jointly completed the world's first phase I clinical trial of gene-edited cell for antitumor therapy with West China Hospital of Sichuan University. The results have been published in the April 2020 issue of "Natural Medicine".The "Nature" magazine reported on its front page in July 2016, resulting in serial reports by media such as Time Magazine, reference news etc， triggering the high-biotech competition between China and USA, just like the space competition (Sputnik) between the Soviet Union and the United States. The company, rewarded as the top team for innovation in Sichuan Province in 2016 was selected as the top 50 most valuable investment companies in China by the Qingke Group, Softbank and the first CRISPR Cas9 gene-editing study was also selected as the milestone event in China’s biotech history by Goldman Sachs in USA. A couple Venture Capital Investment Funds with government background invested on it. There are 4 modules of GMP facility (Self-owned property) including one P2 Lab for manufacturing clinical scale cells.

【专访】

成都美杰赛尔科学家分享，全球首例CRISPR编辑T细胞制品的临床研发

导语：《自然•医学》在线发表世界首个基因编辑I期临床试验结果。我们深度访谈了文章的共同一作：成都美杰赛尔生物科技有限公司首席科学家邓涛博士及项目总监喻堃博士。

衷心感谢：华西医院李为民院长等院领导对项目远见卓识的认知及大力支持、临床肿瘤学专家卢铀教授及其团队的精心统筹、魏于全院士及国家重点生物治疗实验室对项目的支撑、华西医院国家药物临床试验机构GCP病房主任梁茂植和王永生教授以及国家成都新药安全性评价中心（成都华西海圻医药科技有限公司）鼎力协助。合作各方的精诚协作、省市区各级领导及政府的关心、川发展产业振兴基金等投资方的支持。

2016年7月和11月，《Nature》曾两度头版头条报导中国开展全球首例CRISPR编辑T细胞制品治疗肺癌的临床试验。由于该实验先于美国免疫细胞治疗同类产品开始临床，引起国际媒体广泛关注和热评。自然杂志副标题甚至认为该事件触发了中美生物医学竞备大赛，使用了Sputnik这个单词——该单词是当年美苏太空竞备战时的专有名词。

今年2月，《SCIENCE》杂志报导了美国首个Crispr编辑T细胞疗法的部分临床结果，共治疗了3例患者，均显示了良好的安全性和一定的有效性。

4月28日，四川大学华西医院卢铀教授团队在《Nature Medicine》期刊发表的最新研究成果显示，使用CRISPR-Cas9编辑的T细胞在临床上治疗肺癌是安全可行的。产品开发方成都美杰赛尔和临床完成单位华西医院为并列第一作者。

转化医学网对全球首例CRISPR编辑T细胞临床试验PD-1基因编辑细胞制品的研发生产企业成都美杰赛尔生物科技有限公司首席科学家邓涛博士及项目总监喻堃博士进行了深度访谈。

以下为访谈内容：

转化医学网：邓博士您好，该临床实验的背景是什么？您的团队怎么想到要开发这个产品的呢？

邓博：PD-1单抗药品在2014年末显示出了广谱有效性，但当时价格达到90万-120万人民币每人每年,而且现在合同来看，PD-1单抗尚有以下不足之处：后期可出现耐药性（25-30%），其原因可能有（1）T细胞减少者；（2）抗抗体出现；（3）对EGFR突变者无效。结合肿瘤免疫治疗和细胞治疗时代开启的发展趋势，希望集成前沿生物技术，开发出创新的细胞生物治疗技术和产品，满足肿瘤患者的急迫需求。思考能否用最前沿的基因编辑技术把T细胞上的PD-1基因删除，这样或许能够和PD-1单抗起到异曲同工的效应，而且要大规模体外扩增基因编辑后的T细胞回输体内，可能有更持久的疗效，因为理论上少部分T细胞能够形成记忆T细胞，同时克服PD-1单抗长期使用造成抗抗体，出现耐药性以及对T细胞减少患者疗效受限的问题（而肿瘤晚期放化疗后通常会出现T细胞减少）。为了尽快推动项目，通过“集成”各方资源、协作公关，在较短时间内创建了生产制备临床GMP级PD-1基因编辑T细胞制品条件。并与四川大学华西医院胸部肿瘤科卢铀教授达成合作意向，首先在华西医院通过了新技术伦理委员会答辩，并于 2016年1月完成在Clinical Trail上的正式注册。半年后，2016年6月美国生物治疗领域领军人物Carl June团队在NIH进行新技术答辩，其项目在基因编辑敲除PD-1思路上与我们完全一致，当然在此基础上他们还添加了一个针对骨肉瘤的TCR靶点。反映我们的科学思路、基因编辑PD-1靶点选择预见的正确性。无可否认，也正是美国团队通过NIH新技术答辩，进一步促进、加速了此前我们已经初步计划开始的临床试验，尤其是在伦理审批等方面。正如《自然》杂志评述认为，这种中美在生物技术的竞赛有利于人类科技进步。我个人深刻感受到，就本次事件，的确互相促进了基因编辑技术的转化临床研究，结果互为印证，实际上是一种间接的“全球化科技合作的结晶”。

在《Nature》新闻报道后，我们的临床试验从此前计划按华西医院新技术I期临床转化试验，升级为参照新药级I期临床试验标准实施，所以我们的细胞制剂实际可能当时在中国细胞治疗界比较早按照新药标准进行临床I期进行试验的，所有实验均参照GCP法规标准完成。

关于临床批件相关问题说明：

1.  该项目我们在与华西医院签署协议及在美国clinical trial注册时均是以成都美杰赛尔作为制品/技术提供方和申报方，华西医院作为临床GCP承担方；

2. 项目启动时在华西医院分别通过了新技术专家认证会、新药GCP伦理委员会。在该项目被《自然》杂志头版头条报导并引起全球广泛关注后，华西医院党政联席再次举行了30多位各方面专家参加的GCP大伦理委员会专家认证，并决定在临床保障等各方面给予项目大力支持；

3. 由于项目申报时CFDA尚无关于细胞制品管理的明确管理规定出台（即药品/技术两条路径不明确），但基于项目的重要性和紧迫性，因此当时以华西医院临床方按新技术报备了卫计委，但项目实施过程完全按照新药GCP规范流程执行，并请CRO公司全程监督；

昨天为期两年多的I期临床实验结果正式在《自然医学》发表。

在启动首例PD-1基因编辑T细胞治疗肿瘤I期临床转化试验时，没有任何先例可循。作为I期临床试验主要观察产品的安全性，全球非常关注基因编辑的安全性，尤其是基因编辑脱靶问题，为此我们进行了NGS及WGS脱靶检测，均未检测到明确脱靶事件（中位脱靶率仅：0.05%。0-0.25%，多数文章脱靶率0.1-0.5%）（Science：只展示了脱靶类型，未计算脱靶率）美国现任细胞、基因治疗学会（ASGCT）主席高光坪教授（麻省理工）-点评：开创性临床转化研究工作扎实、很好的创新性、科学性、严谨性。除基因脱靶监测外，患者全部安全，未出现3-4级毒副反应，观察到15项轻微副作用，其中13项与PD-1单抗类似（重叠率86%），出现免疫攻击效应，间接证明PD-1基因编辑后的靶点效应。除安全可行以外，我们还观察到诸多治疗收益指标：（1）CD8+IFNγ增加；（2）TCR多样性改善;(3)癌性胸水消退;（4）肿瘤治疗最重要的指标是延长生存期，中位生存期OS优于PD-1单抗。为此，国际肺癌协会主席Tony Mok点评我们开辟了肺癌免疫治疗的新篇章和基因编辑细胞治疗的里程碑事件，并认为如果患者稍早期—效果会更好。

现在我们可以负责任的说：安全、可行、初步的有效性三个I期试验目标全部达到。与美国Car-T细胞研究之父Carl June团队发表结果互为印证，证实基因编辑T细胞在抗肿瘤应用的安全性、可行性及有效性。承担我们产品GCP临床试验的华西医院也收到“全球生物制药最有影响力的科学家”Carl June教授的祝贺！ 

转化医学网：这两年内您的团队未做主动的宣传和报道，项目启动时被《Nature》新闻报道也是在意料之外。2016年10月临床实验开始后怎么就悄无声息了，大众都对此表示疑惑。今年2月发表在《SCIENCE》杂志Carl Juno团队的临床实验与我们有什么异同，他们晚了1年开始临床怎么文章先发表呢？

喻堃：首先，相同之处，都是在患者T细胞上进行了PD-1基因编辑。Carl June团队做的T细胞制品比我们多了一个TCR：1.增加了靶向性；2.但未来应用限制了适应症人群； 这个TCR是针对骨肉瘤上NY-ESO-1抗原的，由于TCR是有MHC限制的——简单的说某种HLA类型的人群才对该靶点抗原有反应，故而限制了适用人群，针对单一靶点的免疫治疗理论上只能对表达该抗原的肿瘤细胞有效，而且由于肿瘤细胞的异质性，对不表达该抗原的肿瘤细胞则无效，犹如靶向药后期可能出现耐药问题。Carl June团队为了增加该外源性TCR在T细胞表面的表达，删除了两个内源性T细胞受体基因TCRα ( TRAC )和TCRβ ( TRBC )，同时将免疫检测点抑制基因PD-1删除了，避免T细胞被肿瘤细胞诱导凋亡。也就是说他们团队删除了三个基因，加入了一个基因。我们团队则认为PD-1才是免疫治疗的关键基因，且对细胞基因组改造越少，制品安全性稳定性越好。同时由于肺癌目前没有特异性好的靶点，以此对肺癌难以增加这类靶点操作。关于文章发表的情况，美国团队完成三例后立即在《科学》杂志就行了报导，我们希望按照GCP新药规范完成标准的I期临床试验，包括病例数量等，最后以一个完整的I期临床试验结果进行展示，为这方面的转化研究提供有益的基础。

所有12例受试者全部安全、未出现严重不良反应及脱靶；观察到的15项2级以内不良反应中，其中13项与抗癌明星药品PD-1单抗类似，间接证明编辑靶点效应；

转化医学网：能否透露下你们下一步试验计划及该产品多久才能正式上市呢？

邓博：我们2016年开始第一例临床实验时细胞治疗是适用新技术法规监管的。由于我们对制品的工艺流程及用药方式可能会局部调整以期更好的临床效果，并适时启动IND申报，希望在II期并扩大适应症。相信有了前期夯实的临床实验基础我们能尽快推动该制品的产业化进程。

转化医学网：目前美杰赛尔除了这个PD-1删除T细胞产品外还有其他产品在研发吗？

邓博：美杰赛尔有两大类产品管线，一类是免疫细胞，另一类是干细胞。在免疫细胞大类下，我们除了有PD-1删除T细胞制品，还有通用型基因编辑免疫细胞制品等系列产品处于临床前阶段。

转化医学网：在今天采访结束前您们两位还有没有什么寄语要告诉读者朋友？

邓博：科技创新前途是光明的，道路是曲折的。我在纽约大学进行博士后研究时，我的导师美国科学院院士Ruth.Nussenzweig教授和合作导师Ralph Steinman教授（2011年诺贝尔奖得主，DC细胞的发现人）及Chales.M.Rice（2020诺贝尔医学奖获得者），查尔斯·赖斯的杰出研究对治愈丙型肝炎药物开发贡献突出而获奖。

邓涛博士与查尔斯·M·赖斯合作研究成果共同署名发表于JEM，并被选为新闻特写。

正如邓涛博士Rice教授的贺信：卓越研究对治疗丙型肝炎作出了巨大的贡献，完美地体现了“科学造福人类”的使命。我们希望创新科技惠及更多患者、造福人类。

经常教导我们：You have to believe what you are doing。以此共勉。

基因编辑开拓者Jennifer A. Doudna在《自然》杂志发表评述：基因编辑技术用于许多疾病的临床治疗已经备受期待。这是改变医疗方案的重大机遇，是需要科学家、医生、生物伦理学家以及监管机构的精诚合作，以确保基因编辑在临床应用中的安全性、有效性的重要时代。这对很多病人来说影响巨大，刻不容缓。

邓涛，1964年12月生，男，汉族，四川广元人。中共党员。四川“千人计划”特聘专家、“成都人才计划”特聘专家、《科学中国人》2012年度人物暨邮政部祖国建设者邮票人物，四川省千人计划顶尖团队及成都市顶尖团队领军人才，四川省千人计划专家联谊会理事。成都市欧美同学会副会长、社会服务专委会主任。成都美杰赛尔生物科技有限公司董事长、首席技术官。邓涛同志应邀担任中国生物技术协会安全委员会委员、四川省药监局第二届专家委员会专家、成都市彭州天府中药城全球生物医药科技成果转化股权投资基金投资专家库成员、华西精准医学大赛评审专家。

于2001年在解放军总医院﹒解放军医学院获得博士学位后前往纽约大学医学院从事微生物免疫学博士后研究。在纽约大学博士后研究期间，师从美国科学院院和医学院两院院士、著名微生物免疫学家Nussenzweig教授，从事基因疫苗研究工作，相关成果发表于美国重要生物医学期刊《J.EXP.MED》，并被该刊作为新闻特写(News Feature)加以报道。在此期间启动了与抗原呈递细胞发现者、洛克菲勒大学Ralph Steinman教授（2010诺贝尔医学奖获得者）关于DC细胞瘤苗方面的合作研究课题。2005年9月前往多伦多大学总医院从事肿瘤干细胞研究，首次发现在乳腺干细胞敲出Rb基因后可导致转化形成乳腺癌干细胞，成果先后发表于美国重要期刊《JCI》杂志，并被《自然癌症综述》作为研究亮点(Research highlight)加以推介。此外先后还在《Cancer Research》、《美国科学院院报》、 《细胞》（癌症子刊）、《Clinical Cancer Research》等发表论文。

出国前曾任北京军区总医院解放军肝病治疗中心（现解放军总医院第七医学中心）副主任，被解放军总医院﹒解放军医学院聘为研究生导师，参加了原解放军总医院副院长、中央保健专家组组长牟善初教授主编的《中国老年病学》、《肝炎学大典》等4部专著的撰写工作。先后获得发明专利3项。

2012年8月放弃加拿大枫叶卡（永久居留权）全职回国。2015年8月创立成都美杰赛尔生物科技有限公司，担任企业法人、董事长、首席技术官。专注国际前沿精准细胞治疗技术及产品开发，主持团队开发了的世界首个“CRISPR基因编辑临床GMP级PD-1敲出的T细胞制品”，联合四川大学华西医院在美国Clinical trial注册了首个基因编辑临床试验。该事件被国际知名投资机构美国高盛集团评为“中国生命科学技术历史里程碑事件”。公司入选清科集团、软银等投资机构评选的“2018年中国最具投资价值企业新芽榜50强”，获得2016年四川省千人计划创新创业团队顶尖团队，川发展四川产业振兴基金高层次人才基金、创新创业股权投资基金等参股，企业被由2018年诺贝尔奖得主日本本庶佑院士和魏于全院士担任大会主席组织的“2019年中日先进医疗与新药研发高峰论坛暨成果转化大会”评为“朝阳企业”。

四川大学临床医学院博士(师从美国德州大学西南医学中心终身教授Richard Lu.)

2013年创业以来带领团队参加高新区高投集团举办的首届“盈创动力杯”创新创业大赛，斩获第一名。同年带团队项目入围中国创新创业大赛四川赛区50强。

2014年作为牵头企业负责人实施四川省科技厅产业链创新链及公益类重大科技项目——“干细胞研究关键技术与候选药物开发2014SZ0122”。

2015年个人获得高新区菁蓉人才荣誉。

2016年作为团队核心成员带领团队获得四川省及成都市顶尖创新创业团队第一名。

同年全球顶尖科学杂志《NATURE》(2016.7.21)头版头条报道全球首例CRISPR用于人体肺癌治疗团队核心成员(在华西医院进行临床I期实验)。

从事肿瘤超早期筛查，CRISPR基因组编辑技术，精准细胞免疫治疗，干细胞抗衰等科研及临床转化工作十余年。

曾任多家高新技术企业(含上市公司迈克生物)高管;近年来在《nature communication》，《plos one》等杂志发表论文数篇,获得国家发明专利6项。

现任成都美杰赛尔生物科技有限公司项目总监。